神经精神类疾病临床需求巨大，但其药物研发因机制不明、模型转化难、临床试验复杂而长期面临进展缓慢的挑战。在此背景下，深度挖掘并整合现有文献证据，通过定量模型填补知识缺口，正成为一种极具价值的研究范式。在2025年第11届定量药理学与新药评价会议（ISQP）上，上海中医药大学交叉科学研究院研究员、中国药理学会定量药理学会专业委员会副主任委员金教授在主题报告中，系统阐述了如何利用基于模型的荟萃分析等定量方法，整合文献数据以支持神经精神类药物的研发决策，并通过一系列详实的案例展示了该方法在疗效比较、试验优化及转化研究中的广泛应用。
神经精神类疾病的药物研发面临多重困境。全球超过20%的人口受相关疾病影响，但现有药物仅对40%–60%的患者有效，且多为症状缓解，副作用明显。研发层面，尽管热度回升，但创新药比例极低；其生物学基础薄弱，机制不明，诊断依赖主观量表；动物模型转化性差，临床前预测常失败；临床试验则因患者招募难、安慰剂效应高、缺乏客观指标而异常复杂，失败率高。
面对这些挑战，充分挖掘和利用已发表的文献数据成为填补证据缺口的关键策略。文献数据能提供单一试验没有办法获得的全面信息，有助于从多角度深刻理解现有证据，其获取兼具便利性与经济性。通过对这一些数据进行高水平的Meta分析（荟萃分析），可以产生高质量的循证证据，相关研究常发表于顶级期刊。然而，传统Meta分析存在局限：通常仅进行疗效排序；使用标准化均数差作为效应量，难以直观反映临床差异；对试验间异质性处理不足可能会引起结论偏倚；且缺乏对最大效应、起效时间及影响因素等关键定量信息的挖掘。
为克服传统方法的局限，基于模型的荟萃分析（MBMA）应运而生。该方法通过构建时间效应模型来确定最佳疗程，构建剂量效应模型来探索最佳给药剂量，构建协变量模型来识别影响因素。在此基础上，可进一步开展临床试验模拟以优化试验设计，最终为新药研发和临床合理用药提供不可或缺的定量信息。近年来，MBMA方法逐渐受到认可，相关研究不断发表于国际顶级期刊。
MBMA的一大核心应用是开展多药物的定量疗效比较，其功能类似于但超越了网状Meta分析。金教授团队以曲坦类药物医治急性期偏头痛为例进行了展示。该研究旨在全面定量比较7种曲坦类药物（涵盖口服、皮下、透皮和鼻喷四种剂型）的疗效。研究最终纳入了92篇文献，共99个试验、47,376名受试者，以用药后2小时的无痛率和缓解率作为评价指标。
模型定量描述了各药物的时间-效应与剂量-效应关系。分析结果为，在口服剂型中，依来曲坦40mg疗效最优，2小时无痛率和缓解率分别为30.9%和37.9%；而那拉曲坦2.5mg疗效最低，相应值仅为10.3%和21.6%。皮下给药的药效显著优于口服，而鼻喷给药与口服相当。在FDA批准的剂量范围内，舒马曲坦鼻喷制剂的量效关系最明显，剂量从5mg增至20mg可使2小时无痛率和缓解率分别提升16.8%和18.3%。该研究发表后，被《临床神经病学手册》引用，并引起了国际头痛学会药物试验委员会前主席Tfelt-Hansen教授的关注。基于该模型，团队应教授建议计算了“无痛率与缓解率比值”这一新指标，发现舒马曲坦皮下6mg给药的比值最高，达0.944，意味着其缓解的头痛几乎都达到了无痛程度。
团队还将此方法应用于其他领域。例如，对19种抗抑郁药物的疗效和安全来进行了对比分析，获得了其疗效分布和不良反应发生率，并以此为外部对照，在校正了住院病人比例和单中心比例等异质性因素后，判定中药温胆汤具有突出的抗抑郁疗效和开发价值。相关研究发表于《国际神经精神药理学杂志》。此外，团队还针对难治性抑郁症、失眠症和不宁腿综合征等疾病开展了多药物疗效比较研究。
除了直接比较药物，基于文献数据构建疾病进展模型或安慰剂反应模型也具备极其重大价值。这些模型可用于评估药物的有效性、识别影响因素、优化试验设计，并可通过借用历史数据来降低当前试验的样本量需求，非常适合于患者稀少的罕见病研究。
例如，团队建立了阿尔茨海默症（AD）的疾病进展模型，发现ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知部分）基线和年龄是疾病进展的显著影响因素，而发表年份、是否加载给药则无影响。研究还发现不一样的地区间疾病进展速度不同，东亚人群的进展明显慢于欧美人群。这一些信息为后续临床试验设计提供了关键依据。
在肌萎缩侧索硬化症（ALS）的研究中，团队构建了疾病进展模型，并将其用于一项小样本II期临床研究的药效判定。该研究中安慰剂组仅19例患者，原始数据分析显示受试药物疗效有优于安慰剂的趋势（ALSFRS-R量表下降值相差30%），但未达统计学意义。团队将基于文献构建的安慰剂组模型作为先验信息，对该小样本研究的安慰剂效应进行后验估计，相当于从历史数据中“借用了”样本量。分析后发现，安慰剂效应的后验估计值与药物组差异很小，提示药物可能无效。后续该药物确实未再开展大样本临床研究，间接印证了模型分析的判断。此外，团队还成功构建了精神分裂症、失眠症和AD神经精神症状的疾病进展或安慰剂效应模型。
MBMA方法的应用还可进一步拓展至支持生物标志物验证、不同人群疾病进程比较以及临床前数据外推等领域。
在阿尔茨海默症研究中，与前美国食品药品监督管理局（FDA）临床定量药理审评部部长、瑞宁康生物医药创始人/CEO王亚宁博士合作，为了寻找能够替代或补充变异较大的认知量表的生物标志物，团队通过一系列分析文献数据，发现影像学生物标志物Centiloid值（用于定量脑内β淀粉样蛋白沉积）的变化与CDR-SB（临床痴呆评定量表-总和 boxes）评分的变化值显著相关，并建立了定量关系模型。该模型成功预测了Lecanemab、Donanemab和Gantenerumab等最新III期临床试验的结局，实测值完全落在模型的预测区间内，证明了Centiloid作为替代终点的可靠性。
在注意力缺陷多动障碍（ADHD）的研究中，为支持从成人向儿童的外推，团队比较了儿童与成人患者安慰剂组的疾病进程。结果发现，两者在ADHD评定量表总分这一指标上的疾病进程非常相似，这为后续基于成人数据外推至儿童群体提供了重要依据。
最后，金教授引用了一项外部研究，展示了如何利用文献数据评估临床前模型的转化价值。该研究收集了多种γ-分泌酶抑制剂（γ-secretase inhibitors, GSIs）在小鼠、豚鼠、猴子及人体中的PK/PD数据，通过比较发现，基于小鼠实验数据预测人体药效结果最为准确。这提示，未来可基于可靠的小鼠模型数据来预测此类药物的临床结局，从而辅助候选药物的早期选择与试验设计优化。
综上所述，整合文献数据与模型分析的方法已形成一套强大的策略体系，其应用几乎可覆盖新药研发的全过程，从临床前候选物选择、临床试验设计优化，到上市后疗效的再评价与比较，都能提供高质量的定量证据支持。面对神经精神药物研发的重重困局，这一策略为更高效、更理性地利用现有知识，降低研发风险，最终攻克疾病提供了关键的工具与思路。
JAMA Network Open、British Journal of Sports Medicine、Obesity Reviews发表SCI论文50余篇。先后主持和参与了国自然基金、国家重点研发、重大新药创制等多项国家级课题，成功构建了肥胖症、抑郁症、失眠、阿尔兹海默症、骨质疏松症等疾病领域的药效学模型，研究成果获得国内多家媒体转载和报导（中国科学报、科学网等），并被多个临床指南撰写组引用（国际内分泌协会、中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会、俄罗斯卫生部妇科内分泌学家协会等）
征稿内容不限于：研究进展、团队科研成果、临床用药经验分享、典型病例解读、疾病诊治经验、人文故事等
